Depuis 1991, les efforts de recherche du Pr Sheline se sont concentrés sur la neuro-imagerie et les études de traitement de la dépression. Les études entreprises dans son laboratoire en imagerie par résonance magnétique (IRM) ont mis en évidence des modifications de structure cérébrale dans l’hippocampe lors de la dépression, permettant une meilleure compréhension de la maladie dépressive. Des études ultérieures ont montré que la diminution du volume de l’hippocampe est corrélée à la durée de la dépression non traitée et que l’absence de diminution de volume de l’hippocampe est corrélée à une dépression traitée, suggérant un effet neuroprotecteur des antidépresseurs.

Le Pr Sheline a aussi étudié par PET scan les modifications des récepteurs à la sérotonine au cours de la dépression et les altérations fonctionnelles des circuits émotionnels lors des études de la dépression par IRM fonctionnelle.