Le questionnement sur l’intérêt de la transmission glutamatergique dans la schizophrénie est venu de la démonstration des effets anti-NMDA de drogues psychotomimétiques, la phencyclidine (PCP ou « poudre d’ange ») et la kétamine. Ces drogues produisent des phénomènes cliniques similaires à ceux observés dans la schizophrénie : délires, illusions perceptives, mais aussi petit automatisme mental et désorganisation de la pensé¹. La phencyclidine étant difficile d’utilisation, c’est la kétamine qui a donné lieu à des études systématiques. Ses effets psychotomimétiques sont dosedépendants² et sont associés également à des perturbations cognitives, notamment mnésiques^2,3. L’absence d’effets similaires chez les enfants est intéressante, puisque c’est précisément après l’adolescence ou à l’adolescence qu’apparaît la vulnérabilité à la schizophrénie.

Plus récemment, l’équipe de Paul Fletcher à Cambridge a développé un paradigme expérimental nouveau, couplant la modulation psychopharmacologique par la kétamine et l’imagerie cérébrale fonctionnelle par résonance magnétique (IRM fonctionnelle). L’équipe du Professeur Fletcher a formulé l’hypothèse d’une susceptibilité spécifique au délire : les patients ne parviendraient pas à corriger leurs croyances du fait des perturbations du circuit pré-fronto-striatal intervenant dans les erreurs de prédiction. Ces dernières correspondent aux situations où un stimulus vient contredire une prédiction. Cette hypothèse résulte de résultats convergents⁴, tant chez les patients que chez des sujets sains sous kétamine. Les anomalies observées sous faible dose de kétamine (donc en amont des symptômes) en IRM fonctionnelle sont ainsi associées aux phénomènes psychotiques observés sous forte dose de kétamine^5,6.

Quels sont les liens entre ces perturbations glutamatergiques et le système dopaminergique classiquement impliqué dans les états psychotiques ? La système glutamatergique pourrait agit sur la libération de dopamine mésolimbique en la réduisant via l’activation des neurones inhibiteurs GABAergiques⁷. Une réduction de la transmission NMDA conduirait donc à une libération accrue de dopamine. C’est ce qu’une étude en tomographie par émission de positrons a pu montrer : la libération de dopamine induite par des amphétamines est augmentée lorsque de la kétamine est également administrée⁸ .

Mais d’autres systèmes pourraient également être impliqués. Ainsi la stimulation des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A provoque une libération de glutamate. Or le LSD et la mescaline, qui stimulent les récepteurs 5HT2A, sont également des drogues psychotomimétiques. Il existe donc un paradoxe : certaines drogues (PCP, kétamine) bloquant la stimulation glutamatergique sont psychotomimétiques, alors que certaines (LSD, mescaline) l’augmentant le sont également. Il existe plusieurs moyens de sortir de ce paradoxe : le blocage des récepteurs NMDA entraîne une augmentation du nombre de récepteurs AMPA et au kainate d’une part⁹, donc de la transmission glutamatergique sur ces récepteurs, et une diminution du tonus inhibiteur GABA d’autre part, provoquant une stimulation dans certains cas. Il est intéressant de noter que les hallucinations sont fréquentes sous LSD mais rares sous kétamine, alors que les symptômes de désorganisation sont fréquents sous kétamine mais rares sous LSD, traduisant probablement les mécanismes d’action différents sur les différents récepteurs glutamatergiques¹⁰.

Du point de vue thérapeutique, ce paradoxe conduit à choisir l’une au l’autre des voies, corriger une potentielle hyperactivité glutamatergique ou au contraire une hypoactivité. Comme l’utilisation d’un antagoniste glutamatergique entraînerait une réduction générale de l’activité corticale (rappelons que la kétamine est un agent anesthésique), il est plus commode de corriger une hypoactivité. C’est ainsi que des agents glycinergiques ont été utilisés, tels que la D-cyclosérine, réduisant les symptômes négatifs^11,12,13,14. La stimulation des récepteurs métabotropes est également une piste, ce d’autant qu’elle corrige certains des effets cognitifs induits par la phencyclidine¹⁵. A noter également un profil similaire de la lamotrigine, qui réduit la libération de glutamate et corrige partiellement les effets de la kétamine¹⁶.