Le conditionnement aversif est une procédure réalisée aisément chez l’homme comme chez l’animal. De nombreux paradigmes expérimentaux ont permis de mettre en évidence des phénomènes de conditionnements, de même que de nombreuses mesures physiologiques et comportementales permettrent d’en mesurer les effets. Pour mémoire, les dispositifs expérimentaux de conditionnement reposent sur le principe suivant : parmi un certain nombre de stimuli dits conditionnels (CS), certains (CS+) sont accompagnés lors de leur présentation par un stimulus inconditionnel (UCS) désagréable, comme une décharge électrique ou un son strident. Du point de vue anatomo-clinique, des lésions amygdaliennes bloquent le conditionnement aversif chez l’homme comme chez l’animal¹⁸. En imagerie cérébrale fonctionnelle, plusieurs études retrouvent une augmentation du signal amygdalien lors de la présentation du stimulus conditionnel (CS+ versus CS )^{19,20,21,22,23}. Une fois acquise, la peur conditionnée peut également être progressivement « éteinte ». Au cours d’une procédure appelée extinction, symétrique du conditionnement, les stimuli conditionnels (CS+) sont présentés de façon répétés mais cette fois sans être accompagnés par un stimulus inconditionnel (UCS). Dans ces conditions on observe une disparition progressive du conditionnement, c’est-à-dire de la peur conditionnée. Il est possible de montrer que ce phénomène d’extinction ne permet de supprimer la peur conditionnée que s’il est débuté très rapidement après le conditionnement. Lorsqu’il est plus tardif, il repose davantage sur un phénomène d’inhibition de la peur acquise que de son effacement, comme en témoignent les phénomènes de reconditionnement très rapide ou de réapparition spontanée ou contextuelle de la peur acquise²⁴. D’un point de vue neuro-anatomique, il est possible de montrer que l’intégrité du cortex préfrontal est nécessaire pour que se produise le phénomène d’extinction (pour une revue, voir²⁵). L’extinction repose donc sur une dynamique associant cortex préfrontal et amygdales cérébrales, permettant d’inhiber durablement une peur acquise. D’un point de vue neurobiologique, il a été montré que la voie glutamatergique est impliquée aussi bien dans le conditionnement que dans l’extinction. Le blocage de la transmission glutamatergique, notamment dans l’amygdale basolatérale, supprime en effet le conditionnement et l’extinction²⁶. A l’inverse, il a été montré que l’extinction pouvait être accélérée par l’administration d’agonistes glutamatergiques partiels tels que la D-cyclosérine^27,28. L’implication de la voie GABAergique semble plus complexe : les agonistes GABAergiques diminuent l’efficacité de l’extinction lorsqu’ils sont administrés avant la procédure d’extinction mais augmentent sa rétention (le maintien de l’extinction) lorsqu’ils sont administrés après l’extinction. Enfin, le phénomène d’extinction implique des mécanismes de neuroplasticité, comme en témoigne sa perturbation par le blocage des protéines kinases²⁵.

Les phobies simples sont des troubles anxieux qui semblent proches des phénomènes de peur conditionnée²⁹. De même leur traitement cognitivo-comportemental est proche des paradigmes d’extinction. Outre les éléments les plus cognitifs (relativisation des risques et menaces liés à l’objet phobogène), il repose en effet sur l’exposition prolongée à l’objet phobogène, permettant progressivement de diminuer les phénomènes anxieux. Il a été montré que cette prise en charge cognitivocomportementale entraînait, parallèlement à l’amélioration clinique, une diminution de l’hyperactivité cingulaire et insulaire³⁰. L’administration de D-cyclosérine en double aveugle au cours de la thérapie cognitivo-comportementale accélère et augmente considérablement l’efficacité de la psychothérapie de l’acrophobie³¹ et de la phobie sociale³². Cette facilitation pharmacologique est d’autant plus spectaculaire qu’elle survient au cours d’un nombre limité de séances (2 séances pour l’acrophobie et 5 séances pour la phobie sociale) et qu’elle est prolongée (3 mois).