L’hypothèse monoaminergique de la dépression est un des premiers modèles biochimiques étiologiques formulés dans les années 1960. Si les molécules actives sur la noradrénaline et/ou la sérotonine continuent de former le gros des troupes des antidépresseurs, d’autres molécules existantes explorent d’autres voies impliquant non seulement les récepteurs mais également des processus de régulation intracellulaire du signal, des facteurs de transcription et des gènes cibles. En particulier, le glutamate, principal neuromédiateur excitateur de notre cerveau, constitue une voie de recherche des plus prometteuses.

L’analyse des effets des antidépresseurs sur la neuroplasticité constitue un thème de recherche novateur pour la meilleure compréhension de la physiopathologie des troubles de l’humeur. Un faisceau d’arguments permet de faire l’hypothèse que l’efficacité antidépressive à long terme des antidépresseurs est due à une stimulation de la neuroplasticité. Une administration prolongée chez l’animal d’un traitement antidépresseur (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, inhibiteurs de la monoamine-oxydase) ou d’électroconvulsivo-thérapie augmente la prolifération et/ou la survie des neurones nouvellement générés dans le gyrus denté de l’hippocampe. A l’inverse, l’inhibition de cette réponse neurogénique induit le blocage des réponses comportementales associées à ces thérapeutiques suggérant que l’augmentation de la neurogenèse de l’hippocampe est nécessaire à l’action antidépressive. L’hypothèse d’une relation étroite entre dépression, traitement antidépresseur et neurogenèse est renforcée par d’autres expériences montrant que le taux de neurogenèse, diminué par des injections de glucocorticoïdes (taux équivalents à un stress chronique), est normalisé à la suite d’une série d’électrochocs.