De nombreux travaux viennent aujourd’hui étayer l’implication du glutamate dans les mécanismes de neuroplasticité.

Les effets du glutamate sur les neurones sont très variables en fonction de sa concentration et de la durée de l’excitation : lors d’une exposition brève d’un neurone au glutamate, on assiste à un phénomène de neurotrophicité, avec un développement d’épines dendritiques. Mais dès lors que l’exposition s’intensifie ou se prolonge, on observe au contraire un phénomène de neurotoxicité, avec une régression dendritique. Libéré de façon excessive lors d’un stress, le glutamate favorise, via les récepteurs NMDA et AMPA, la libération de calcium dans la cellule, entraînant sa mort par apoptose.

Le glutamate joue également un rôle central dans le phénomène de potentialisation à long terme (LTP), dont l’inhibition, observée dans les modèles de dépression, est un marqueur des altérations de l’efficacité synaptique, et donc de la neuroplasticité. Ce phénomène, qui survient en marge des remaniements structuraux (régression dendritique, apoptose et neurogenèse hippocampique), confirme l’existence d’une véritable toxicité sur la neuroplasticité fonctionnelle associée aux troubles comportementaux de type dépression.

Plusieurs travaux menés a Etats-Unis ont montré que les molécules qui agissent spécifiquement sur les récepteurs glutamatergiques NMDA (kétamine, mémantine) ont des effets antidépresseurs rapides et prolongés, avec une diminution presque instantanée et maintenue dans le temps des scores de l’échelle de dépression de Hamilton. Ces propriétés antidépressives ont été mises en évidence lors de tests pratiqués chez la souris et chez l’homme : elles confirment le rôle joué par le glutamate dans les différents phénomènes dépressifs. A l’inverse, l’administration d’antagonistes des récepteurs NMDA inhibe l’atrophie des cellules pyramidales de l’hippocampe induite par le stress et stimule la neurogenèse.

Les altérations morphologiques et fonctionnelles liées à la durée d’exposition à la dépression non traitée constituent des cicatrices cérébrales qui augmenteraient de manière croissante le risque de récurrences dépressives. Cependant, en agissant sur le système glutamatergique, certaines molécules présentent des propriétés “neuroréparatrices”, entraînant une relance de la neurogenèse, une augmentation des ramifications dendritiques et des connexions synaptiques, l’ensemble de ces phénomènes aboutissant à une restauration du volume de l’hippocampe dans les modèles de stress.