Transmission glutamatergique Glutamate et schizophrénie Glutamate et maladies neuro-dégénératives Glutamate et troubles anxieux Glutamate et troubles de l’humeur Bibliographie


Transmission glutamatergiqueTransmission glutamatergique

Le glutamate est un neurotransmetteur excitateur ubiquitaire dans le système nerveux central. Il agit sur les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et non-NMDA amino-3-hydroxy-5-méthyl-4- isoxazole propionic acid (AMPA) et les récepteurs du kainate, qui sont tous des canaux ioniques. Il agit également sur les récepteurs métabotropes qui sont eux couplés au système de transduction intracellulaire lié aux protéines G. Le récepteur NMDA est très étudié dans les pathologies psychiatriques, et nécessite parallèlement au glutamate un coagoniste obligatoire, la glycine.

Toute la difficulté dans l’utilisation des voies glutamatergiques dans les troubles psychiatriques tient à deux aspects essentiels de la transmission glutamatergique :

  1. son caractère ubiquitaire tout d’abord : à la différence de systèmes dont l’organisation anatomique est plus localisée, à l’exemple du système dopaminergique, la transmission glutamatergique n’est pas systématisée. Néanmoins la plus forte densité de récepteurs glutamatatergiques est retrouvée dans le cortex cingulaire antérieure, dans la surface médiale du cortex préfrontal et dans les hippocampes ;
  2. l’excès de stimulation glutamatergique est toxique : si la transmission glutamatergique est excitatrice, à l’excès elle déclenche une entrée massive de calcium dans les neurones, entraînant la mort cellulaire par apoptose. Donc l’équilibre est difficile à trouver : une stimulation est excitatrice mais peut conduire à la mort cellulaire.


Glutamate et schizophrénieGlutamate et schizophrénie

  1. Le questionnement sur l’intérêt de la transmission glutamatergique dans la schizophrénie est venu de la démonstration des effets anti-NMDA de drogues psychotomimétiques, la phencyclidine (PCP ou « poudre d’ange ») et la kétamine. Ces drogues produisent des phénomènes cliniques similaires à ceux observés dans la schizophrénie : délires, illusions perceptives, mais aussi petit automatisme mental et désorganisation de la pensée1. La phencyclidine étant difficile d’utilisation, c’est la kétamine qui a donné lieu à des études systématiques. Ses effets psychotomimétiques sont dosedépendants2 et sont associés également à des perturbations cognitives, notamment mnésiques2,3. L’absence d’effets similaires chez les enfants est intéressante, puisque c’est précisément après l’adolescence ou à l’adolescence qu’apparaît la vulnérabilité à la schizophrénie.
  2. L’équipe de Paul Fletcher à Cambridge a développé un paradigme expérimental nouveau, couplant la modulation psychopharmacologique par la kétamine et l’imagerie cérébrale fonctionnelle par résonance magnétique (IRM fonctionnelle). L’équipe du Professeur Fletcher a formulé l’hypothèse d’une susceptibilité spécifique au délire : les patients ne parviendraient pas à corriger leurs croyances du fait des perturbations du circuit pré-fronto-striatal intervenant dans les erreurs de prédiction. Ces dernières correspondent aux situations où un stimulus vient contredire une prédiction. Cette hypothèse résulte de résultats convergents4, tant chez les patients que chez des sujets sains sous kétamine. Les anomalies observées sous faible dose de kétamine (donc en amont des symptômes) en IRM fonctionnelle sont ainsi associées aux phénomènes psychotiques observés sous forte dose de kétamine5,6.
  3. Quels sont les liens entre ces perturbations glutamatergiques et le système dopaminergique classiquement impliqué dans les états psychotiques ? Le système glutamatergique pourrait agir sur la libération de dopamine mésolimbique en la réduisant via l’activation des neurones inhibiteurs GABAergiques7. Une réduction de la transmission NMDA conduirait donc à une libération accrue de dopamine. C’est ce qu’une étude en tomographie par émission de positrons a pu montrer : la libération de dopamine induite par des amphétamines est augmentée lorsque de la kétamine est également administrée8.
  4. Mais d’autres systèmes pourraient également être impliqués. Ainsi la stimulation des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A provoque une libération de glutamate. Or le LSD et la mescaline, qui stimulent les récepteurs 5HT2A, sont également des drogues psychotomimétiques. Il existe donc un paradoxe : certaines drogues (PCP, kétamine) bloquant la stimulation glutamatergique sont psychotomimétiques, alors que certaines (LSD, mescaline) l’augmentant le sont également. Il existe plusieurs moyens de sortir de ce paradoxe : le blocage des récepteurs NMDA entraîne une augmentation du nombre de récepteurs AMPA et au kainate d’une part9, donc de la transmission glutamatergique sur ces récepteurs, et une diminution du tonus inhibiteur GABA d’autre part, provoquant une stimulation dans certains cas. Il est intéressant de noter que les hallucinations sont fréquentes sous LSD mais rares sous kétamine, alors que les symptômes de désorganisation sont fréquents sous kétamine mais rares sous LSD, traduisant probablement les mécanismes d’action différents sur les différents récepteurs glutamatergiques10.
  5. Du point de vue thérapeutique, ce paradoxe conduit à choisir l’une au l’autre des voies, corriger une potentielle hyperactivité glutamatergique ou au contraire une hypoactivité. Comme l’utilisation d’un antagoniste glutamatergique entraînerait une réduction générale de l’activité corticale (rappelons que la kétamine est un agent anesthésique), il est plus commode de corriger une hypoactivité. C’est ainsi que des agents glycinergiques ont été utilisés, tels que la D-cyclosérine, réduisant les symptômes négatifs11,12,13,14. La stimulation des récepteurs métabotropes est également une piste, ce d’autant qu’elle corrige certains des effets cognitifs induits par la phencyclidine15. A noter également un profil similaire de la lamotrigine, qui réduit la libération de glutamate et corrige partiellement les effets de la kétamine16.


Glutamate et AlzheimerGlutamate et maladies neuro-dégénératives

  1. La démonstration des effets toxiques du glutamate a amené à l’hypothèse d’une participation glutamatergique dans les maladies neuro-dégénératives17. C’est dans cette perspective que la mémantine, antagoniste glutamatergique, est prescrite dans la maladie d’Alzheimer.


Glutamate et troubles anxieuxGlutamate et troubles anxieux

  1. Le conditionnement aversif est une procédure réalisée aisément chez l’homme comme chez l’animal. De nombreux paradigmes expérimentaux ont permis de mettre en évidence des phénomènes de conditionnements, de même que de nombreuses mesures physiologiques et comportementales permettrent d’en mesurer les effets. Pour mémoire, les dispositifs expérimentaux de conditionnement reposent sur le principe suivant : parmi un certain nombre de stimuli dits conditionnels (CS), certains (CS+) sont accompagnés lors de leur présentation par un stimulus inconditionnel (UCS) désagréable, comme une décharge électrique ou un son strident. Du point de vue anatomo-clinique, des lésions amygdaliennes bloquent le conditionnement aversif chez l’homme comme chez l’animal18. En imagerie cérébrale fonctionnelle, plusieurs études retrouvent une augmentation du signal amygdalien lors de la présentation du stimulus conditionnel (CS+ versus CS )19,20,21,22,23. Une fois acquise, la peur conditionnée peut également être progressivement "éteinte". Au cours d’une procédure appelée extinction, symétrique du conditionnement, les stimuli conditionnels (CS+) sont présentés de façon répétés mais cette fois sans être accompagnés par un stimulus inconditionnel (UCS). Dans ces conditions on observe une disparition progressive du conditionnement, c’est-à-dire de la peur conditionnée. Il est possible de montrer que ce phénomène d’extinction ne permet de supprimer la peur conditionnée que s’il est débuté très rapidement après le conditionnement. Lorsqu’il est plus tardif, il repose davantage sur un phénomène d’inhibition de la peur acquise que de son effacement, comme en témoignent les phénomènes de reconditionnement très rapide ou de réapparition spontanée ou contextuelle de la peur acquise24. D’un point de vue neuro-anatomique, il est possible de montrer que l’intégrité du cortex préfrontal est nécessaire pour que se produise le phénomène d’extinction (pour une revue, voir25). L’extinction repose donc sur une dynamique associant cortex préfrontal et amygdales cérébrales, permettant d’inhiber durablement une peur acquise. D’un point de vue neurobiologique, il a été montré que la voie glutamatergique est impliquée aussi bien dans le conditionnement que dans l’extinction. Le blocage de la transmission glutamatergique, notamment dans l’amygdale basolatérale, supprime en effet le conditionnement et l’extinction26. A l’inverse, il a été montré que l’extinction pouvait être accélérée par l’administration d’agonistes glutamatergiques partiels tels que la D-cyclosérine27,28. L’implication de la voie GABAergique semble plus complexe : les agonistes GABAergiques diminuent l’efficacité de l’extinction lorsqu’ils sont administrés avant la procédure d’extinction mais augmentent sa rétention (le maintien de l’extinction) lorsqu’ils sont administrés après l’extinction. Enfin, le phénomène d’extinction implique des mécanismes de neuroplasticité, comme en témoigne sa perturbation par le blocage des protéines kinases25.
  2. Les phobies simples sont des troubles anxieux qui semblent proches des phénomènes de peur conditionnée29. De même leur traitement cognitivo-comportemental est proche des paradigmes d’extinction. Outre les éléments les plus cognitifs (relativisation des risques et menaces liés à l’objet phobogène), il repose en effet sur l’exposition prolongée à l’objet phobogène, permettant progressivement de diminuer les phénomènes anxieux. Il a été montré que cette prise en charge cognitivocomportementale entraînait, parallèlement à l’amélioration clinique, une diminution de l’hyperactivité cingulaire et insulaire30. L’administration de D-cyclosérine en double aveugle au cours de la thérapie cognitivo-comportementale accélère et augmente considérablement l’efficacité de la psychothérapie de l’acrophobie31 et de la phobie sociale32. Cette facilitation pharmacologique est d’autant plus spectaculaire qu’elle survient au cours d’un nombre limité de séances (2 séances pour l’acrophobie et 5 séances pour la phobie sociale) et qu’elle est prolongée (3 mois).


Glutamate et troubles de l'humeurGlutamate et troubles de l’humeur

  1. Comme nous l’avons vu, la lamotrigine, désormais utilisée comme thymorégulateur, a un profil glutamatergique. Mais les résultats les plus spectaculaires viennent de l’utilisation de la kétamine. Alors que tous les antidépresseurs ont des effets retardés dans le temps (en moyenne entre 3 et 6 semaines), les effets de la kétamine sont immédiats. Plusieurs cas cliniques ont rapporté un effet bénéfique dans la dépression résistante. Ainsi l’induction de l’anesthésie par kétamine pour une séance d’électroconvulsivothérapie chez un patient déprimé résistant a entraîné une amélioration spectaculaire alors que la stimulation électrique n’était pas suffisante (inférieure au seuil épileptogène) pour déclencher une crise33. Cette démonstration a été validée par deux essais cliniques34,35. Depuis plusieurs études se sont attachés à définir des facteurs prédictifs de réponse, aussi bien en imagerie que cliniques, tels que des antécédents familiaux de dépendance alcoolique (communication du Docteur Zarate36).
  2. Dans ce contexte, il faut rappeler le profil très particulier d’un antidépresseur, la tianeptine, agissant également par voie glutamatergique, en l’occurrence sur les récepteurs AMPA. Aux effets antidépresseurs, l’action glutamatergique de cette molécule peut combiner les effets spécifiques sur la neuroplasticité37,38.


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